ループスモデルマウス
京都大学医学部附属病院
免疫・膠原病内科
白柏 魅怜
モデルマウスの選択
全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus: SLE）は、主に20〜40代女性に好発する代表的な自己免疫疾患であり、免疫異常により多臓器に慢性的な炎症や組織障害を生じます。その発症や増悪には、遺伝的素因に加え、環境因子や免疫調節異常などが複雑に関与していると考えられています。こうした多因子的病態の解明において、ループスモデルマウスは基礎研究およびトランスレーショナルリサーチの重要な研究基盤です。ループスモデルとはヒトSLEの病態を再現するために用いられる実験動物モデルです。
モデルごとに免疫異常の機序や臓器病変、疾患進行速度が異なるため、研究目的に応じた適切なモデル選択が研究の精度に影響します。そのため、マウス実験の開始にあたっては既報を十分に検討し、研究仮説に適したモデルを慎重に選択することが重要です。また、ヒトSLEの多様性を考慮すると、複数モデルの併用は研究の再現性や臨床応用可能性を高めるうえで有用と考えられます。
モデルの種類としては、①自然発症モデル、②遺伝子改変モデル、③誘導モデルがあります。それぞれの長所、短所を理解した上で選択することが重要です。
代表的なループスモデルマウス
New Zealand Black（NZB）マウスとNew Zealand White（NZW）マウスの交配により得られる自然発症型ループスモデルであり、最も広く用いられているモデルの一つです。加齢に伴い抗dsDNA抗体などの自己抗体が産生され、免疫複合体沈着による糸球体腎炎を呈します。ヒトSLEに比較的近い病態を示すことから、自己抗体産生機序やループス腎炎の解析、さらには治療薬の前臨床評価に広く利用されています。
Fas遺伝子変異によるアポトーシス異常を背景に全身性自己免疫疾患を自然発症するモデルです。リンパ節腫大、自己抗体産生、重度の腎炎や皮膚病変、神経精神症状などを比較的早期から呈し、炎症が強い点が特徴です。免疫寛容破綻、T細胞異常活性化、アポトーシス異常に伴う自己抗原提示などの研究に適しています。ただし疾患進行が急速で死亡率が高い点には注意が必要です。
Yaa（Y-linked autoimmune accelerator）遺伝子を有する自然発症型SLEモデルで、特に雄で重症化する特徴があります。TLR7遺伝子重複による自然免疫活性化とI型インターフェロン応答の亢進が病態形成に関与しており、IFNシグネチャー解析や自然免疫系の自己免疫誘導機構の研究に有用とされています。
自己免疫性関節炎が自然発症するモデルとして知られるBalb/c背景のSKGマウス（ZAP-70遺伝子点突然変異）を C57BL/6系統にバッククロスしたマウスで、大阪公立大学橋本求先生ら（発表当時：京都大学）により樹立されました。腸内細菌叢との相互作用を介した自己反応性T細胞の活性化を介して自己抗体産生、腎炎などを呈します。
B cell activating factor（BAFF）の過剰発現により自己反応性B細胞の生存が促進され、自己抗体産生およびループス様病態を呈するモデルです。B細胞中心の自己免疫病態を検討する際に有用とされています。
TLR7（Toll-like receptor 7）の過剰発現または活性化により核酸認識を介した自然免疫応答が亢進し、自己抗体産生や全身炎症を呈するモデルです。インターフェロン経路、核酸認識受容体、自然免疫と自己免疫の接点を解析する研究に用いられています。
プリスタン腹腔内投与により誘導されるループスモデルは、環境因子による自己免疫誘発を再現できる点が特徴です。自己抗体産生、腎炎、関節炎、神経精神症状などを呈し、特にI型インターフェロン経路が病態形成に関与するとされています。発症時期を比較的コントロールできるため、治療介入研究や環境因子・自然免疫応答の解析に適しています。
イミキモドはTLR7/8アゴニストとして自然免疫を活性化する薬剤であり、マウス耳介への局所塗布により乾癬様皮膚炎や炎症性自己免疫反応を誘導するモデルとして用いられています。高知大学皮膚科学佐野栄紀先生らより、I型インターフェロン応答亢進や自己抗体産生を伴うループス様免疫異常の解析にも使用できることが報告されました。本モデルは短期間で炎症誘導が可能で、自然免疫を起点とした自己免疫機序の検討に適しています。
