関節リウマチの末梢血免疫
フェノタイピングによる精密医療の可能性

産業医科大学第1内科学講座
　久保 智史

Peripheral blood immunophenotypic diversity in patients with rheumatoid arthritis and its impact on therapeutic responsiveness

Satoshi Kubo, Yusuke Miyazaki, Takahiro Nishino, Yuya Fujita, Michihiro Kono, Tsugumi Kawashima, Kazuyoshi Ishigaki, Katsuhide Kusaka, Hiroaki Tanaka, Masanobu Ueno, Yurie Satoh-Kanda, Yoshino Inoue, Yasuyuki Todoroki, Ippei Miyagawa, Kentaro Hanami, Shingo Nakayamada, Yoshiya Tanaka

Ann Rheum Dis. 2025 Feb;84(2):210-220.

論文サマリー

関節リウマチ治療において、MTXが効果不十分な患者に対してはTNF阻害薬、IL-6阻害薬、CTLA4-Ig、JAK阻害薬が使用される。しかしながら、「どの患者にどの薬を使用するとよいか」を見分けるバイオマーカーは確立していない。滑膜生検に基づく層別化は理にかなうが侵襲的であり、より簡便な「免疫学的ものさし」が求められている。
本研究では、末梢血の免疫表現型が関節リウマチの病態多様性を反映し、分子標的治療薬の反応性を予測し得るかを検証した。分子標的薬未使用患者 533例と健常者96例の末梢血中の34の免疫細胞サブセットをフローサイトメトリーによって定量した。
まず関節リウマチ全体として、健常者と比べT細胞分化の偏りが目立ち、特にCD4+ TEMRA（CD45RA再発現エフェクターメモリー）が増加していた。 さらに患者を免疫細胞の細胞比率で層別化すると5つの群に分けられた。 5つのクラスターは免疫学的特徴が明確に異なり、我々はこれをPCAP（PCAP：peripheral blood cell abundance phenotypes）と名付けた。例えばPCAP-LDは健常者に近い免疫像である一方、PCAP-TBは活性化CD4/CD8 T細胞と形質芽細胞が同時に増加するなど、従来の血清マーカーや臨床像だけでは見えにくい「免疫の違い」が可視化された。より重要なのは、PCAPごとに有効性が高い分子標的薬が異なった点である。全体としてJAK阻害薬は高い有効性と結びつきやすかったが、PCAP-LDではIL-6阻害薬、PCAP-T4ではTNF阻害薬、PCAP-T4T1ではCTLA4-Igが相対的に有利といった「PCAP別の奏効薬」が示された（図）。またPCAP-TBは、いずれの薬剤でも寛解率が30%を超えにくく難治傾向が示唆された。そこで、各PCAPの奏効薬を選ばれた場合と選ばれなかった場合を比較したところ、奏効薬が選ばれると26週時点の寛解率（39.9% vs 24.6%）、LDA達成率（80.8% vs 60.2%）ともにそうでない場合よりも高いことがわかった。 この傾向は別の183例でも再現性が検証され、検証コホートでも26週の寛解率は2倍の差がみられた。また、治療後の免疫表現型変化も薬剤ごとに異なり、例えばCTLA4-IgはCD4+ TEMRAを最も強く低下させるなど、分子標的治療薬がヒト生体免疫にもたらす影響も推察できることが示された。
以上より、末梢血免疫表現型に基づく関節リウマチ層別化は、日常診療で見えにくい免疫学的多様性を捉え、分子標的治療薬選択の最適化（precision medicine）につながる可能性を示した。一方で、フローサイトメトリーの標準化、バッチ影響、年齢差などの影響、評価できる免疫項目の限界といった課題もあり、臨床実装にはプロトコール整備と簡便な代替バイオマーカーの開発が今後の焦点になると考えられる。

著者コメント

本研究は、留学から帰国後、最初に取り組んだ原著論文です。着想自体は留学前から温めていましたが、留学中はセカンドオーサーの宮崎佑介先生に症例の蓄積を進めていただきました。帰国してすぐ解析に着手し、半年後には投稿までこぎつけたものの、その後いくつかの雑誌を経て最終的にアクセプトに至るまで1年8か月を要しました。自分の中では最長記録で、正直、心が折れた時期もありましたが、その分強く心に残る論文になりました。私は年齢的にも原著論文でファーストオーサーになる機会は減り、指導に回ることが増えてきています。そう考えると、本稿を書きながら「これが最後のファーストオーサーかもしれない」と感じる瞬間もありました。しかし、まだまだ自分で取り組みたいテーマは多く、これからも研究を進め、たくさん「ファーストオーサー」として形にしていきたいと思っています。最後に、本研究を支えてくださった宮崎佑介先生、そして日頃より熱いご指導を賜っている田中良哉教授ならびに中山田真吾教授に、心より感謝申し上げます。

一番左が本研究のセカンドオーサーで著者が最も信頼している宮崎佑介先生（身長176cm）、その隣が著者の同級生で喧嘩が強い宮川一平先生（178cm）、その隣が抜群に優秀だが態度はさらにその上をいく上野匡庸先生（179cm）、そして一番右がいつも落ち穂拾いばかりしている著者（174cm）。